透明质酸钠预充式注射器的热力灭菌：从 F0 计算到循环设计

背景：为何研究 HA-PFS 的灭菌

预充式注射器（Prefilled Syringe，PFS）把药品和给药器械做成一体，能减少给药错误、降低污染风险，已经成为药物递送的重要形式。当 PFS 里的药物是热敏性产品时，终末湿热灭菌的工艺设计就得在「充分灭菌」和「避免药物降解」之间找平衡。透明质酸钠（Hyaluronic Acid，HA）在眼科和骨科用得很多，热稳定性有限，很适合作为研究热敏性产品灭菌策略的典型对象。

湿热灭菌的科学基础

湿热灭菌通过饱和蒸汽将微生物灭活，其动力学以 D 值（特定温度下使微生物数量下降一个对数单位所需时间）与 z 值（D 值变化十倍所需的温度变化）描述。F0 值将实际灭菌过程等效换算为 121 °C 下的灭菌时间（z = 10 °C），是湿热灭菌放行与验证的核心参数。F0 越高，灭菌保证水平（SAL）越高，但产品经受的热量也越多，降解风险随之上升。

研究设计：三种温度方案对比

为评估温度方案对 HA-PFS 灭菌效果与产品降解的影响，研究采用一组合理的温度/时间方案进行对比。三类循环均以 F0 = 15 min 为灭菌目标（针对该产品设定的灭菌保证水平），覆盖：

• 121 °C 恒定温度方案（常规灭菌温度）
• 115 °C 低温方案
• 130 °C 高温短时方案

通过 F0 实时计算软件，各循环在到达目标 F0 后即停止加热，保证三组方案达到等效的灭菌保证水平，从而可在同一灭菌强度下比较不同温度对产品的影响。

密闭液体反压循环：防止 PFS 破裂

液体装载在高温灭菌过程中会因膨胀产生内压，预充式注射器的密封系统（如胶塞与针头连接）需要承受由此产生的压差。研究中采用密闭液体反压循环技术：灭菌室在升温阶段同步施加反压（压力系数约 1.2），保持注射器内部压力与腔体压力的平衡，防止胶塞位移、液体泄漏与注射器变形。这也是菲戴 Fedegari 密闭液体灭菌循环的典型特征——反压的存在使热敏性、封闭性液体负载的灭菌成为可能。

结果：高温短时循环降解更少

对灭菌前后 HA 样品进行分子量、浓度与流变学等指标的分析，结果显示：

• 三组方案均达到目标 F0 = 15 min，灭菌保证水平一致
• 在等效灭菌强度下，130 °C 高温短时方案（「Peak」循环）的 HA 降解程度低于 121 °C 与 115 °C 方案
• 更短的暴露时间显著减少了产品累积的热损伤，从而更好地保持透明质酸钠的分子量分布与功能特性

这一结果印证了一个重要的工艺结论：对于热敏性产品，灭菌温度-时间组合的选择本身就会影响产品质量——「更长但更温和」的循环未必更好，因为在低温和长时间的组合下，产品承受的总热量可能反而更高。在 F0 相同的前提下，高温短时循环通过缩短总加热时间，降低了产品整体热负荷。

对热敏性产品灭菌的启示

1. 以 F0 为共同基准设计对比方案，才能在不同温度方案间进行公平比较
2. 高温短时「Peak」循环可能优于低温长时间循环，尤其适合装载热敏性药物（如透明质酸、蛋白质）的预充式注射器
3. 反压控制是密闭液体与 PFS 灭菌的必备条件，需根据负载特性精确设定压力系数
4. 实时 F0 计算与温度监控为循环终止与放行提供依据，是实现「按需灭菌」的基础

菲戴 Fedegari 的 FOB4/FOB5 系列实验室灭菌器支持密闭液体反压循环、F0 实时计算与 137 °C 高温选件，并提供符合 FDA 21 CFR Part 11 的合规软件和完整验证服务，适用于预充式注射器等热敏性液体的灭菌工艺开发。有具体的灭菌需求想讨论，可以联系我们的技术团队。

本文内容整理自菲戴 Fedegari 与 IBSA 合作白皮书《Thermal Sterilization of Prefilled Syringes Filled with Hyaluronic Acid》。